循环超声提取技术在中药提取中的应用

2009年07月21日 11:30:18人气：2049来源：北京弘祥隆生物技术开发有限公司

循环超声提取技术在中药提取中的应用

赵兵

*过程工程研究所生化工程国家重点实验室，北京100080

北京弘祥隆生物技术开发有限公司，北京100083

前言

我国的中药生产水平与*的天然药物提取水平差距甚大，影响了我国中成药产品在世界药品市场的地位。中国已经加入WTO，国内中药和天然产物生产企业要想在竞争中赢得主动，必须采用*的提取分离技术，使我国中成药产品生产和销售与中医药悠久历史的地位相适应。因此，国家已将提取分离技术作为今后五至十年内重点发展的技术之一。

随着多学科互相渗透和对浸提原理及过程研究的深入，新的提取技术不断出现，提高了中药制剂的质量。半仿生提取法是模拟口服给药后药物经胃肠道转运的环境，为经消化道给药的中药制剂设计的一种新的提取工艺。超临界流体萃取法（SFE）（一般常用超临界CO₂萃取法）具有一定的分离功能，可在接近室温下萃取取；SFE较适用于亲脂性、分子量较小物质的萃取，对极性大、分子量太大的物质如苷类、多糖类，要加夹带剂，并在很高的压力下进行，给工业化带来一定的难度。超声提取法是超声波的空化效应增加溶剂穿透力，提高药物溶出速度和溶出次数，缩短提取时间的提取方法。加压逆流提取法是将若干提取装置串联，溶剂与药材逆流通过，并保持一定接触时间的方法。微波提取法是利用微波无温度梯度的热效应使被提取物里外同时加热，增加物质扩散和溶剂穿透性，从而加速提取过程。

在发达国家，药材从投料开始，整个操作在连续封闭环境下进行，自动化程度高，经粉碎后的药材定时投入提取设备，提取液连续从提取罐中排出，药液和药渣均在封闭的管道中运行，保持了环境的整洁，提高了药材资源的利用率，其提取效率是常规的3—4倍。由于自动出渣离心机分离效率高，整个生产过程采用计算机控制，避免了由于人为因素造成的产品质量不稳定的情况。

因此，我国在大力研发推广适宜于工业化应用的提取新技术、新设备的同时，应加强自主创新和技术集成，提高生产自动化控制水平，才能使我国中药提取技术水平和产品整体大幅度提高，增强在市场的竞争力，将资源优势转变成经济效益。

一、超声提取的基本原理及存在问题

超声波在媒质中传播可使媒质质点在其传播空间内进入振动状态强化溶质扩散、传质，即超声波机械机制。超声波在媒质质点传播过程中其能量不断被媒质质点吸收变成热能，导致媒质质点温度升高，即超声波热学机制。同时当大能量的超声波作用于提取介质，在振动处于稀疏状态时，介质被撕裂成许多小空穴，这些小空穴瞬时即闭合，闭合时产生高达几千大气压的瞬时压力，即空化现象。在超声场中液体中的微小气泡首先经历气泡的振荡及生长过程，即稳态空化；然后是气泡的压缩和崩溃过程，即瞬态空化。

超声波对各种成份的提取分离的强化作用主要源于其空化作用。空化中微小气泡的爆裂产生的*压力造成被破碎物细胞壁及整个生物体破裂，而且整个破裂过程在瞬间完成，同时超声波产生的振动作用加强了胞内物质的释放、扩散及溶解，从而提高提取效率。超声波破碎过程是一个物理过程，过程中无化学反应，被浸提的生物活性物质保持不变，生物活性不减。

在空化发生时液体中的微小气泡核在高强度超声波作用下发生振荡、生长、收缩及崩溃等一系列动力学过程，同时在崩溃的极短时间内，在空化泡周围产生高温、高压，强烈冲击波和时速400km以上的微射流，对固体表面的剥离、凹蚀和粉碎作用创造了新的活性表面的界面效应，使传质表面积增大。空化时产生的湍动效应使固液界面中传质边界层变薄，导致界面层中溶质的浓度梯度减少速度比没有超声时大。空化产生的微扰效应使固液传质过程的微孔扩散得以强化，使得涡流扩散加强，加快提取过程。超声频率越高，提取时间延长，由超声场产生的聚能效应导致提取液温度升高，加快提取速度。湍流效应、微扰效应、界面效应和聚能效应与超声场的频率、功率及体系的温度等有关。频率越高、温度越高，这4种效应作用越强，达到提取平衡时间越短，平衡时有效成分含量越高。但要考虑到有效成分的稳定性，避免在高温和长时间条件下有效成分的分解，因此一般选用低频大功率超声。

虽然超声提取在实验室小量样品制备中效果很好并且已经广泛应用（特别是在分析样品的处理中），其快速、的特点已被广为认同，但在大规模提取中一直未能应用，其瓶颈在于缺乏有效的工程放大手段和方法，超声场的范围和强度限制了每次处理的物料量。在超声波用于植物天然产物提取的进一步研究中，应对其作用机理和动力学模型进行深入探讨，以便建立一套较为通用的模式，为不同提取对象的操作条件提供依据；同时还应注重有关工程问题研究，有效解决超声提取的工程放大难题。

二、循环超声提取技术的开发背景及原理

*过程工程研究所生化工程国家重点实验室研究人员针对我国目前在超声提取过程中存在的工程放大的难题，在国家“863”和“九.五”攻关项目的支持下，以褐藻硫酸酯多糖和青蒿素等为研究对象，系统地研究了各种超声提取的特点，采用生化工程原理和技术，解决了传统超声提取中存在的工程放大难题，并获得多项技术。北京弘祥隆生物技术开发有限公司（）与*过程工程研究所合作，在原有技术的基础上进一步开发了系列成套适宜于我国中药材提取企业的新型逆流搅拌循环超声提取装置，并已申请相关。目前已经形成从几百毫升到8000升有效容积的SY系列、HF系列、SC系列三大系列产品，20多个品种，已经被国内数十家单位使用（多次在政府招标采购中中标）。

循环超声提取技术是根据生化工程理论和方法，提出了物料和超声场之间“模拟移动”，根据流体流动、混合理论和给予每个物料颗粒“相同机会的原则”，zui大限度地提高超声场的利用率，解决局部过度超声处理和超声波在介质中的快速衰减问题，从而使提取时间更短、提取率更高。同时解决了静止物料超声提取时间作用范围有限，提取原料有限的问题。通过采用*的循环技术和超声场的合理设计，*地增加了超声场的物料处理能力，小功率超声场即可处理大量物料，从原则上讲，在能保证物料循环流动的前提下，超声场处理的物料量不受限制，从而解决了超声提取的工程放大难题。

由于超声提取工程放大难题的解决，大大拓宽了超声提取的应用范围。循环超声提取设备不但适用于陆地、海洋各种天然产物提取，而且还可以用于超声分散、乳液制备、缓释药物超微胶囊和纳米胶囊制备等，应用扩展到药品、保健品、化妆品、食品及农产品深加工等多个领域。

三、循环超声提取技术及设备的特点

新型循环超声提取装置，可同时进行间歇提取和多级连续提取。提取时间、提取温度、超声功率、循环速度等主要参数均可设定和自动控制。这种性能*的提取装置，提取效率是常规提取的几倍到几十倍。不但可以间歇提取，而且可以进行多级连续动态提取，提取液和药渣连续排出，连接立式自动刮刀离心机进行连续自动分离，能节约大量劳动力和改善车间生产环境。这种性能*的提取设备使提取时间缩短为原来的几分之一到几十分之一，提取效率提高几倍到几十倍，提取温度由100℃可降低到室温（小型设备还可实现低温提取），同传统方法比较可节省能耗50%以上，提取成本可降低25%以上，设备性能达到了*水平。

同国内外相关设备相比较，通过大量试验证明，循环超声提取技术和设备具有显著的特点和优势，主要包括：

效率高：提取时间短，提取时间仅为常规提取方法的几分之一到几十分之一，提取效率高。

提取能耗低：小功率超声波即可破碎提取大量物料，一般均在室温下提取，无须大功率搅拌和耗费大量加热能源。单位物料处理量能耗较常规提取方法可降低50%。

提取产品质量高：由于提取温度低（部份设备还可以制冷低温提取），zui大限度保持了物料中原有的各种有效成份的活性，特别是各种热敏性成份等，可达到提高药效、减少用量的目的。同时，由于提取时间短，提取产品中其它无用的杂组份含量减少，提高了提取产品品质，为后续分离纯化过程奠定了良好基础，可显著降低单一组份等其它产品的生产成本。

目标提取物提取得率高：由于采用超声破碎提取技术，使药材中的有效成份得以充分释出，从而使目标提取物的提取率提高。甚至有些用常规方法难于提出的组份亦能快速提取出来。

适用范围广：由于可同时适用于挥发性和非挥发性提取介质，因而可适用于各种中药有效成份及天然产物提取，不受分量大小、极性等限制；适用于实验室研究，新建中药和天然产物提取车间以及改进现存中药和天然产物提取工艺和装置。此外，还可以用于超声分散、乳液制备、缓释药物超微胶囊和纳米胶囊制备等。

自动化程度高、操作简便：可进行间歇提取或多级连续提取。提取时间、提取温度、循环速度等主要参数均可设定和自动控制，减少了人为因素对产品质量的影响，有利于保证产品质量。多级连续动态提取时，提取液和药渣在全封闭条件下连续排出，可以连接立式自动刮刀离心机进行连续自动分离，能节约大量劳动力和改善车间生产环境，还可以实现计算机控制。洁净卫生，全部不锈钢制作，符合GMP要求。

产品性/价比高：循环超声提取装置价格大大低于超临界CO₂萃取和进口设备，设备占地面小，可不要蒸汽等辅助设施，因而节省投资。

四、循环超声提取设备系列产品

经过不断开发，北京弘祥隆生物技术开发有限公司生产的循环超声提取设备目前已基本形成了较完整的产品系列，主要包括实验室用的SY系列、中试用的HF系列及工业化生产用的SC系列，目前共有22个以上的品种。循环方式有逆流和顺流两种，循环速度、超声强度、提取温度等均可调节。产品用户分布全国各地的高校、研究及设计院所、生产企业等，各系列具体产品见下表：

系列	型号	有效容积	备注
SY系列（实验室）	SY-500	500ml	可制冷和加热
	SY-1000	1000ml	可制冷和加热
	SY-1500	1500ml	可制冷和加热
HF系列（中试或生产）	HF-2B	2L	可制冷和加热
	HF-5B	5L	电加热
	HF-10B	10L	电加热
	HF-20B	20L	电加热
	HF-50B	50L	电加热
	HF-100B	100L	电加热
	HF-200B	200L	电或蒸汽加热
	HF-500B	500L	电或蒸汽加热
	HF-10G	10L	提、萃一体，电加热
	HF-20G	20L	提、萃一体，电加热
	HF-50G	50L	提、萃一体，电加热
	HF-100G	100L	提、萃一体，电加热
	HF-200G	200L	提、萃一体，电或蒸汽加热
	HF-500G	500L	提、萃一体，电或蒸汽加热
SC系列（生产）	SC-500	500L	电或蒸汽加热
	SC-1000	1000L	蒸汽加热
	SC-3000	3000L	蒸汽加热
	SC-5000	5000L	蒸汽加热
	SC-8000	8000L	蒸汽加热

五、循环超声提取技术及设备的应用

中药有效成份包括多糖类、黄酮类、萜类、甾体类、生物碱及酚性成份等，其提取方法各不相同：中药中的多糖类成份提取时，采用沸水或醇回流搅拌提取，粗提物再用石油醚脱脂，zui后用沉淀法分离；黄酮类化合物的提取，主要采用乙醇等加热抽提或冷浸；黄酮甙类采用碱提取酸沉淀进行提取；生物碱的提取，一般根据不同的目标产物分别采用有机溶剂、酸性、中性或弱碱性水溶液提取，挥发性成份采用水蒸汽蒸馏；萜类化合物一般采用溶剂回流提取。从中药中提取天然成份的首要条件是被提取物能够快速、地进入提取介质，由于中药有效成份多为胞内产物，提取过程中一般需要破坏原料细胞壁。循环超声提取技术和装置目前已经成功用于数十种中药材原料中天然产物的提取，部份结果如下：

（1）萜类、内酯类

青蒿素一般在50℃以下采用石油醚、汽油冷浸或搅拌提取，提取率60%左右，提取时间24－48小时。用HF-2B提取青蒿素，分别研究了流体循环流动基本特性、超声时间、超声强度、固/液比、提取温度、搅拌（循环）速度对青蒿提取率和石油醚损耗的影响。实验条件下，青蒿素提取率达到90%以上，较常规提取方法青蒿素回收率提高25%以上，提取时间缩短为20分钟，石油醚回收率达到90%，较常规提取方法有显著提高。

（2）黄酮

在银杏黄酮提取时，常规水煮4小时提取率为56.5%；室温下，用HF-2B提取10min，提取率为82.6%，提取30min，提取率为88.3%；40℃下，用HF-50G提取30min，提取率为91.6%。

蜂胶黄酮提取时，常规浸提48小时，提取率36%；用HF-2B室温提取30min，提取率为41.8%。

30℃条件下，用50%乙醇HF-2B提取淫羊霍30分钟，黄酮提取率87%。

甘草黄酮提取时，用HF-20B提取60min，80%乙醇时总黄酮得率为11.5%，85%乙醇时总黄酮得率为8.8%。

（3）生物碱

从肉苁蓉用水提取甜菜碱时，用HF-2B提取20分钟与常规浸提24小时和100℃回流6小时甜菜碱提取率相当。

用HF-2B以1‰酸水为提取剂，提取砂生槐中总生物碱，室温超声提取30分钟，提取两次，提取率超过85%，三次效果更佳；比常温浸提4—6小时/次，提取三次效果更好，比渗滤24小时效果也高；以氯仿为提取剂，超声提取7次，比常规连续提取一周效果更好。

（4）甙类

从肉苁蓉用甲醇提取肉苁蓉甙类物质时，用HF-2B提取30分钟与常规浸提24小时和80℃回流5小时肉苁蓉甙提取率相当。

30℃条件下，用50%乙醇HF-2B提取淫羊霍30分钟，淫羊霍甙提出率90%。

（5）多糖

从肉苁蓉用水提取多糖时，用HF-2B提取20分钟高于常规浸提24小时和100℃回流6小时多糖提取率。

用HF-2B从海带中提取硫酸酯多糖时， 30℃下提取20分钟，即可达到水煮法（100℃）提取5小时相同的硫酸酯多糖提取率。

（6）茶多酚

从茶叶中提取茶多酚和儿茶酚，超声常温提取10min，茶多酚及儿茶酚的总量比100℃水提取30min提高40%以上，所得茶多酚及儿茶酚样品的性状无差别，也不改变茶多酚及儿茶酚各组分的结构。

（7）溶剂在浆萃取耦合集成提取纯化

用HF-2B进行了溶剂在浆萃取硫酸酯多糖的研究，希望实现低微含量天然活性成份浸提、过滤、浓缩、粗提、分离纯化过程的耦合集成，直接得到纯化产品，同时利用分离纯化强化浸提。在室温下，超声作用时间30分钟，萃取剂浓度7%等条件下，多糖萃取率可达92%以上，多糖中岩藻糖含量≥35%，一步达到医药用多糖（岩藻糖含量≥30%）要求，成本仅为常规提取的四分之一左右。

（8）其它

花椒用75%乙醇煮提8小时吸光度为2.274；用HF-2B室温提取30min，吸光度为1.993，提取40min，吸光度为2.053。

上述试验结果说明循环超声提取装置具有良好的放大性能，而且相同的设备选择不同的工艺条件可能会有相差较大的结果。

六、部份使用单位

在*过程工程研究所生化工程国家重点实验室研究人员研发的循环超声提取技术的基础上，北京弘祥隆生物技术开发有限公司专业致力于循环超声提取装置全系列产品的研发生产，由于循环超声提取技术和装置所具有的良好提取效果正在逐渐被越来越多的大学、研究单位和企业使用，部份使用单位如下：

北京同仁堂科技有限公司、北京大学药学院中药现代化研究中心、中科院地球科学与资源研究所、陕西杨凌大地化工有限公司、陕西杨凌万德福生物技术有限公司、福建农科院植物保护研究所、重庆工学院生物工程学院、山西大学化学系、江苏大学天然药物研究中心、昆明医学科学研究所、四川农业大学农学院、四川农业大学动物科技学院、新疆石河子大学、沈阳大众医院、陕西轻工研究所、上海兰剑科技发展公司、

河南绿之缘生物科技有限公司、中国农业大学中药材研究中心等数十家单位。

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